TACE 联合CIK 治疗晚期肝癌患者疗效评价

董 静，陈照林，陈 曦，刘 波

【摘要】目的 探讨采用经肝动脉栓塞化疗术（TACE）联合应用细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）治疗晚期肝癌患者的临床疗效。方法 我科 2012 年 1 月～2013 年 12 月住院的原发性肝癌患者 60 例，被随机分为两组。30 例患者在TACE 治疗基础上给予CIK 治疗，另 30 例患者仅接受TACE 治疗。取患者自体外周血或健康产妇分娩脐血行CIK 培养。在 TACE 治疗 10～15  d 后给予 CIK 细胞悬液（含 1.0×109  个细胞）外周静脉输注，连续或隔日输注 1次，共 3 次。结果 在治疗 6 m 时，联合组血清甲胎蛋白水平为 （87.27±29.45） ng/ml，显著低于 TACE 组[（158.78±99.09） ng/ml，P＜0.05]；联合组肿瘤大小为（4.37±1.78）cm，也显著小于 TACE 组[（5.48±1.61）cm，P＜0.05]；治疗后 3  m、6  m 和 9  m 行影像学检查，联合组病灶无增多、增大，TACE 组在治疗 3  m 后有 4 例出现肝内病灶增大；联合组 2  a 生存率为 53.3%，显著高于 TACE 组的 33.3%（P＜0.05）。结论    TACE 联合 CIK 治疗晚期肝癌患者有一定的效果，患者耐受性良好，无严重不良反应，能明显提高患者生存率。

【关键词】 原发性肝癌；肝动脉栓塞化疗；细胞因子诱导的杀伤细胞；治疗

对于中晚期患者，临床医生更加关注肝动脉栓塞 化 疗 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 和细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine- in-duced  killer，CIK） 治疗或联合治疗等控制肝癌病程[1~5]。我们在中国临床实验注册中心注册了一项TACE 联合 CIK 细胞治疗肝癌的临床研究（ChiC- TR- ONC- 12002101），现将临床疗效报道如下。

1资料与方法

1.1  研究对象 我院 2012 年 1 月～2013 年 12 月诊治的晚期肝癌患者 60 例，女性 8 例，男性 52 例； 年龄 32～68 岁（52.2±15.1 岁）。符合卫生部 2011年颁发的《原发性肝癌诊疗规范》的诊断标准[6]。肝功能 Child- Pugh 评分 A 级或 B 级，无腹水，无远处转移，无门脉癌栓，预计生存时间≥6 个月，无外科手术切除指征或患者拒绝手术。排除存在严重感染、患有严重心、肺、肾、造血及代谢系统疾病、入院时即伴有循环功能衰竭、肝内巨块状、弥漫型肝癌， 排除存在对化疗药物和 TACE 治疗禁忌证或对生物制品过敏者。30 例患者接受 TACE 联合 CIK 治疗，另 30 例仅接受 TACE 治疗。治疗前，两组患者年龄、性别、肿瘤数目、直径、血管侵犯等基础资料差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2药物、仪器与试剂 IL- 1、IL- 4 （Peprotech 公司）；1640 *培养基（Hyclone 公司）、胎牛血清（杭州四季青）；MTT （Gibco 公司）；淋巴细胞分离液（天津灏洋生物科技有限公司）；抗 CD3- FITC／抗CD56- PE 及同亚型对照抗体（美国贝克曼公司）；流式细胞仪和相应软件购自贝克曼公司。

1.3CIK 细胞的分离、纯化和培养 取患者自体外周血或脐血行 CIK 培养。脐血采自我院妇产科健康剖宫产足月胎儿，经家属同意签署捐献同意书。送我院细胞中心实验室进行培养，采用 Ficoll 两步分离法分离出脐血单个核细胞，用含血清培养基调整细胞数为 1～5×106/ml，在 37℃、5%CO2 培养箱中培养，于培养的第 1 d 加入终浓度为 1000U/ml 的IFN- γ（中国·银河集团-WWW.9873.cσm|官方网站）；第 2 d 加入终浓度为 100 ng/ml 抗 CD3 单克隆抗体【妙通（上海）生物科技有限公司】、1000 U/ ml 的 IL- 2（上海常斤生物科技有限公司），而后每隔 1～2 d 加入新鲜的含 1000U/ml 的 IL- 2 *培养液，并调整细胞数为 1～5×106/ml，继续培养、传代，定期补充抗

CD3 和IL- 2。使用流式细胞仪检测细胞 CD 抗原的表达情况。同时取培养上清行乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV 和梅毒感染标志物检测，行细菌培养、真菌培养，检测抗支原体 - IgG 和内毒素水平。

1.4TACE 术 采用改良的 Seldinger 技术在局部麻醉下经皮行右侧股动脉穿刺插管，在数字减影血管造影（digital  subtraction  angiography，DSA）引导下，至腹腔动脉主干，再进入至肝固有动脉或其动脉分支，行肝动脉造影。明确靶血管后，将微导管超选择插入肿瘤的血液供应动脉，注入顺铂（DDP）30～60mg、5-  氟尿嘧啶（5- Fu）750～1  000  mg，表柔比星30～50 mg 与超液化碘油 10～20 ml  充分混合成的乳剂，缓缓注入，然后用 1～2 mm 明胶海绵栓塞供血动脉。

1.5CIK 治疗 所有 60 例患者均接受 2 次以上TACE 治疗，平均间断 6～10 w。联合组 30 例患者在此基础上接受 CIK 细胞治疗，即在 TACE 治疗10～15 d 后给予 CIK 细胞悬液（含 1.0×109 个细胞）外周静脉输注，连续或隔日输注 1 次，共 3 次。

1.6检测和检查 采用 ELISA  法检测肝炎病毒标记物（上海科华生物工程有限公司）；使用日立 7600 全自动生化分析仪和上海长征医学科学有限公司提供的试剂检测血生化指标； 采用美国雅培i-2000SR 化学发光分析仪及其配套试剂盒检测肿瘤标记物；常规检测凝血功能指标和甲胎蛋白。常规行肝脏增强 CT 扫描 （德国西门子双源 CT SOMATOM  Definition，碘氟醇造影剂为江苏恒瑞医药股份有限公司提供）。

1.7统计方法  应用 SPSS 17.0 软件进行统计学处理，组间发生率的差异比较采用 x2 检验，两组间生化指标和肿瘤大小的计量资料以（x±s）表示，采用不成对资料的 t 检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

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